Rodriguez es hijo de los cubanos Narciso Rodríguez II, de profesión estibador y de Rawedia María Rodríguez, de ascendencia canaria. Creció en Newark, New Jersey. Sus padres estaban en contra de que Narciso se introdujera en el mundo de la moda. Estudió arte y diseño en la Parsons The New School for Desing.

Siguiendo el trabajo independiente en la industria textil de Nueva York, se unió a Anne Klein como director de diseño con Donna Karan. Más tarde, se incorporó a Calvin Klein donde trabajó en la Colección de Mujeres. En 1997 lanzó su marca propia. Su primer reconocimiento público fue cuando diseñó el vestido de su compañera en Calvin Klein Carolyn Bessette para su boda con John F. Kennedy, Jr.

En 2006, Rodriguez tenía una deuda de un millón de dólares con sus proveedores. El 5 de mayo de 2007, Liz Claiborne adquirió el 50% de la marca Narciso Rodriguez. En 2008 Narciso Rodriguez compró el 50% de Liz Claiborne por 12 millones de dólares.

El 4 de noviembre de 2008, Michelle Obama llevó un vestido de primavera de Narciso Rodriguez de la colección de 2009 cuándo su marido, Barack Obama, apareció por primera vez como presidente-electo de los Estados Unidos, en el Grant Park de Chicago; fue ampliamente criticado por la prensa de moda y por el público. El vestido había sido originalmente presentado en la semana de Moda de Ciudad de Nueva York en septiembre 2008.

Entre las actrices que han vestido sus diseños están Salma Hayek, Claire Danes, Sarah Jessica Parker, Rachel Weisz, Jessica Alba, Jessica Seinfeld and Sonia Braga.

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